膽管癌（Biliary Tract Cancer, BTC）是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，包括肝內(nèi)膽管癌（ICC）、肝外膽管癌（ECC）和膽囊癌，由于其發(fā)病隱匿、早期癥狀不典型，大多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，手術(shù)切除機(jī)會(huì)較低，預(yù)后極差，在過(guò)去的幾十年里，BTC的治療選擇非常有限，系統(tǒng)性化療一直是晚期患者的主要姑息治療手段，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和對(duì)BTC分子機(jī)制的逐步揭示，特別是靶向治療和免疫治療的興起，“BTC的一線治療”格局正在發(fā)生革命性的變化,為患者帶來(lái)了前所未有的生存希望。
傳統(tǒng)一線治療：化療的局限與探索
在靶向治療時(shí)代到來(lái)之前，以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案（如Gem+Cisplatin，即“GC方案”或“Gem+Oxaliplatin”，即“GEMOX方案”）晚期BTC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，這些方案能夠一定程度地延長(zhǎng)患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），并改善生活質(zhì)量，但其療效已進(jìn)入平臺(tái)期，中位OS通常不足一年，且緩解率（ORR）較低，緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）有限，化療的毒副作用也常讓患者難以耐受，亟需更有效、更安全的治療手段來(lái)突破瓶頸。
靶向治療：驅(qū)動(dòng)基因突變引領(lǐng)的精準(zhǔn)醫(yī)療新篇章
BTC的異質(zhì)性較高，但部分患者存在特定的驅(qū)動(dòng)基因突變，這為靶向治療提供了精準(zhǔn)打擊的靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）和IDH（異檸檬酸脫氫酶）是最受關(guān)注的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。
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FGFR抑制劑：約10-16%的BTC患者存在FGFR2融合或重排，這是一個(gè)明確的驅(qū)動(dòng)基因 alterations，佩米替尼（Pemigatinib）和英菲格拉替尼（Infigratinib）是兩款高選擇性的FGFR1/2/3抑制劑，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（如FIGHT-202研究）顯示，對(duì)于FGFR2融合陽(yáng)性的晚期BTC患者，佩米替尼二線治療顯示出令人鼓舞的客觀緩解率（ORR約35.5%）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR約7.3個(gè)月），基于此，F(xiàn)GFR抑制劑已成為FGFR2融合陽(yáng)性晚期BTC患者二線治療的重要選擇，并在探索向一線治療延伸，多項(xiàng)研究正在評(píng)估FGFR抑制劑聯(lián)合化療或其他靶向藥物作為一線治療在特定人群中的療效與安全性,有望進(jìn)一步優(yōu)化這部分患者的治療策略。
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IDH1/2抑制劑：約13-23%的BTC患者存在IDH1突變，少數(shù)存在IDH2突變，IDH1抑制劑ivosidenib和IDH2抑制劑enasidenib在IDH突變BTC的治療中顯示出活性，ClarIDHy研究證實(shí)，ivosidenib能顯著延長(zhǎng)IDH1突變BTC患者的中位PFS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS2），同樣，IDH抑制劑也在積極探索其在一線治療中的應(yīng)用潛力,特別是對(duì)于攜帶IDH突變的患者群體。
盡管目前FGFR和IDH抑制劑主要獲批用于二線治療，但它們?cè)贐TC治療中的成功，極大地推動(dòng)了研究者對(duì)于“基于生物標(biāo)志物的一線靶向治療”的探索，使得“精準(zhǔn)醫(yī)療”在BTC領(lǐng)域從概念走向現(xiàn)實(shí)。
免疫治療：重塑免疫微環(huán)境的潛力
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫抑制通路，重新激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，在BTC中，免疫治療單藥或聯(lián)合治療的療效也在不斷被探索，雖然PD-L1的表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷（TMS）等生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)方面的價(jià)值尚不明確，但部分患者能從免疫治療中獲益，一些PD-1抑制劑聯(lián)合化療或靶向治療的方案在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的前景，有望成為未來(lái)BTC一線治療的新選擇，尤其是在高TMB或MSI-H/dMMR的患者中。
當(dāng)前一線治療的選擇與未來(lái)展望
對(duì)于不可切除的晚期BTC患者，一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇仍以系統(tǒng)性化療（如GC方案或GEMOX方案）為基礎(chǔ),這一格局正在被迅速改變：
- 對(duì)于特定驅(qū)動(dòng)基因突變患者：一旦檢測(cè)到FGFR2融合或重排、IDH1/2突變等明確的驅(qū)動(dòng)基因，應(yīng)優(yōu)先考慮相應(yīng)的靶向藥物作為一線治療（盡管部分適應(yīng)癥可能仍為二線，但臨床實(shí)踐中已有前移趨勢(shì)，并積極等待一線數(shù)據(jù)）,基因檢測(cè)已成為晚期BTC患者治療前必不可少的步驟。
- 對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變患者：化療仍是主要的一線治療手段，臨床醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的體能狀態(tài)、合并癥、治療意愿等因素，個(gè)體化選擇化療方案，并積極探索化療聯(lián)合靶向治療或免疫治療的臨床試驗(yàn),以期提高療效。
- 聯(lián)合治療是未來(lái)方向：無(wú)論是化療+靶向、化療+免疫、靶向+免疫，還是“雙靶向”聯(lián)合，如何通過(guò)合理的聯(lián)合方案協(xié)同增效，同時(shí)控制毒副作用，是BTC一線治療研究的重要方向，抗血管生成藥物（如侖伐替尼）聯(lián)合PD-1抑制劑已在多種實(shí)體瘤中顯示出良好活性,其在BTC一線治療中的探索也備受關(guān)注。
“BTC的一線治療
